作者|高禾投资研究中心大消费行业组
——百奥赛图招股书分析
继在港交所上市后，百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司（简称：“百奥赛图”，股票代码为：“02315”）又筹备科创板上市。
近期百奥赛图发布A股招股说明书，百奥赛图计划募资18.93亿元，其中，5.98亿元用于药物早期研发服务平台建设项目，3.95亿元用于抗体药物研发及评价项目，4亿元用于临床前及临床研发项目，5亿元用于补充流动资金。
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一、百奥赛图的基本概况
百奥赛图成立于2009 年，是一家临床前CRO 以及生物医药企业。公司基于自主开发的基因编辑技术提供各类创新模式动物以及临床前阶段的医药研发服务，并利用其自主开发的RenMice 全人抗体小鼠平台（包括RenMab、RenLite 以及RenNano 三个系列）针对人体内千余个潜在药物靶点进行规模化药物发现与开发（以下简称“千鼠万抗”），并将有潜力的抗体分子对外转让、授权或合作开发。经过十余年的积淀，公司逐步发展为以基因编辑模式动物制备、创新模式动物繁殖与供应、临床前药理药效评价、抗体药物发现以及药物临床开发五个技术平台为一体的企业，秉承“专注技术创新，持续新药产出，守护人类健康”的使命，旨在为新药研发领域提供高品质的产品与服务。
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高效、稳定的基因编辑平台是公司业务的重要基石。发展至今，公司熟练掌握了多种主流的基因编辑技术，这些技术极大地提升了基因编辑效率，突破了以往技术对基因改造序列长度的限制。凭借高效稳定的技术、成熟的操作流程以及完善的质控体系，公司累计为客户完成各类定制化基因编辑项目超过4,300 项，并自主开发出RenMice 小鼠平台以及各类基因编辑动物及细胞系模型超过2,800 种，成功将业务领域拓展至创新模式动物对外销售、临床前药理药效评价服务以及抗体药物合作开发。
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公司各类创新模式动物和细胞产品主要包括以免疫检查点及细胞因子/细胞因子受体为代表的靶点人源化小鼠模型、重度免疫缺陷（B-NDG）小鼠及衍生产品模型、各类自发疾病模型、工具鼠及靶点敲除小鼠等动物模型，靶点人源化改造的鼠源细胞系以及各类人源细胞系等细胞模型，涵盖肿瘤、自身免疫、代谢和神经等疾病领域，可满足科研机构、制药企业等在靶点概念验证及机制研究、药物临床前体内外药理药效筛选等方面的需求。公司在北京市大兴区及江苏省海门市建立了动物中心，可大规模繁育和对外供应公司的各类动物模型。动物中心总占地面积约55,000 平方米，具备国际实验动物管理评估和认证协会（AAALAC）完全认证资质以及科学、规范、严格的生产及管理体系，并配备了数百人的药理药效等研发服务团队，可对外提供各类基于大/小鼠及细胞系模型的临床前药理药效评价等研发服务。
汇集了基因编辑模式动物制备、创新模式动物繁殖与供应及临床前药理药效评价平台，发行人的抗体药物开发业务资源整合优势明显。依托自主开发的全人抗体小鼠平台RenMice、强大的基因编辑技术平台、高通量的抗体制备技术以及丰富的体内药效评价模型，发行人针对千余个创新药物靶点，逐步形成数十万个抗原结合位点多样的高质量抗体分子序列，通过向医药企业转让/授权有潜力的分子或与其进行合作开发，大大加速药物研发的进程。同时，公司建立了基于动物体内药效证据的抗体药物分子筛选方法，能够大大提升药物临床前研发效率，进而提升药物临床转化的成功率。
依托于抗体药物发现平台的领先优势，发行人通过RenMice 小鼠授权以及“千鼠万抗”的形式展开抗体对外合作开发。截至本招股说明书签署日，公司已与Merck Healthcare、百济神州、Janssen Research & Development、Xencor、ADC Therapeutics、翰森制药、正大天晴、华润生物、信达生物、荣昌生物、上海生物制品研究所等数十家海内外知名生物科技或医药研发企业就“千鼠万抗”发现的药物分子授权/转让或RenMice 平台授权达成合作。
除早期阶段达成抗体分子合作开发以外，发行人亦通过内部临床药物研发平台（全资子公司祐和医药）将部分候选药物推进至IND 或临床研究阶段，以寻求更广泛的合作机会。祐和医药拥有数十人的临床药物研发团队和高效的临床试验推进能力，可承接抗体药物发现平台筛选出的优质临床前候选药物分子，自建立临床研发团队以来，公司已有5 个项目处于临床试验/IND 获批阶段，并就5 个药物分子与其它药企达成合作开发。公司可在管线药物的各个研发阶段，寻求合作伙伴以共同推进后续临床试验及商业化进程。
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截至2022 年12 月31 日，发行人及其子公司共拥有99 项对主营业务有重大影响的发明专利，其中境内专利62 项，境外专利37 项。根据弗若斯特沙利文数据，公司自主开发的RenMab 小鼠为全球范围内人源化程度最高的小鼠平台之一，可产生多样性丰富且亲和力高的抗体分子。报告期内，公司与全球前十大制药企业中的9 家建立了合作关系，所提供的产品及服务受到了医药领域客户及合作伙伴广泛的认可。
亿元、6.02亿元；扣非后净亏损分别为1.59亿元、5.67亿元、6.63亿元。
此次冲刺科创板前，百奥赛图已于2022年9月在港交所上市，成为基因编辑第一股，发行价为25.22港元，募资净额为4.71亿港元。
此次科创板IPO前，沈月雷直接持有百奥赛图6.6086%股份，倪健直接持有百奥赛图7.2621%股份。沈月雷与倪健系夫妻关系。
此外，百奥常青、百奥常盛、祐和常青、祐和常盛为百奥赛图股权激励平台，合计持有百奥赛图13.6944%股份。沈月雷担任该等股权激励平台的普通合伙人、执行事务合伙人，有权执行其合伙事务。
综上，截至本招股说明书签署日，沈月雷、倪健合计直接或间接控制百奥赛图27.5652%表决权，为百奥赛图共同控股股东、实际控制人。
另外，国投重大专项基金持股为10.5492%，Astral持股为6.5319%，招银柒号持股为5.6593%，百奥维达持股为5.0805%，招银拾玖号持股为4.7724%，国投创业深圳基金持股为4.7562%，百奥常青持股为4.6792%，百奥常盛持股为4.6689%，国寿成达持股为3.5795%，祐和常盛持股为3.1547%，百奥医疗持股为3.0408%；
国投创业宁波基金持股为2.9564%，国寿疌泉、人保健康分别持股为2.3092%，元清本草持股为2.3019%，朱明臣持股为1.8717%，COWIN CHINA持股为1.7328%，招银朗曜持股为1.6108%，祐和常青持股为1.1915%，LBC、Cbio分别持股为1.1682%，Octagon持股为1.0124%，同创国盛持股为0.4619%，OrbiMed持股为0.1558%。
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招股书显示，沈月雷，男，1969年12月出生，，毕业于美国马萨诸塞大学，获得免疫学博士学位。1995年7月至1997年5月，任中国药品生物制品检定所技术员；1997年6月至2003年6月，美国马萨诸塞大学免疫学博士在读；2003年6月至2008年6月，任美国纽约大学医学院/HowardHughesMedicalInstitute博士后；2008年6月创立Biocyto年6月至今，任大兴百奥董事长兼总经理；2014年10月至今，任江苏百奥董事长兼总经理；2016年2月至今，任海门合创执行董事；2016年9月至2021年5月，任北京优科安泰生物技术有限公司监事；201医药董事长。
倪健，女，1971年7月出生，毕业于美国马萨诸塞州药学与健康科学学院，获得药学博士学位。1993年10月至1997年11月，任中国药品生物制品检定所生物化学技术员；1998年3月至1999年5月，任美国麻省大学医学院生物化学技术员，并于1999年6月至2004年5月，攻读美国美国马萨诸塞州药学与健康科学学院药学博士研究生学位；2004年6月至2007年6月，任纽约大学医学中心儿科药剂师；2007年6月至2008年6月，任美国西弗吉尼亚大学医院和药学院住院药剂师及药学院助理教授；2008年8月至2009年8月，任哈佛医学院DanaFarber癌症研究所肿瘤专科驻院药剂师；2009年9
二、百奥赛图所属赛道的基本概况
抗体也叫免疫球蛋白（Ig），是免疫系统对病原体（如致病性细菌和病毒）的存在而产生的一种大型保护性蛋白质，这些病原体被称为抗原。抗体识别并抓住抗原，从而中和并从体内清除它们。一个完整的抗体由四条肽链组成，包括两条重链（H 链）和两条轻链（L 链），并连接成一个“Y”形。每条肽链有一个恒定区（C 区，在所有的抗体中氨基酸序列高度相似）和一个可变区（V 区，在不同的抗体中氨基酸序列具有特异性）。可变区域氨基酸的组成和排列决定了抗体的抗原结合特异性，恒定区可以结合细胞表面受体或补体蛋白，从而发挥调理作用、产生ADCC 效应等。
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轻链的可变区由V、J 两部分组成，重链的可变区由V、D、J 三部分组成。抗体的两条单链分别由不同的基因编码，编码人类抗体重链的基因位于14 号染色体上，由38-46 个功能性VH 片段，23 个功能性D 片段，6 个功能性JH 片段和9 个CH 片段组成。人类抗体轻链有两种亚型，κ 和λ，由两个不同的基因组成。κ 轻链基因位于2 号染色体上，包含34-38 个Vκ 基因片段，5 个Jκ 基因片段和1 个Cκ 外显子。人类的λ 轻链基因位于22 号染色体上，由29 至33 个Vλ 的功能片段和4 个Jλ 的片段组成。在B 细胞成熟过程中抗体轻重链V（D）J 基因片段会发生重组，其结果是一个抗体重链包含一个V（VH），一个D 和一个J（JH）基因，而与重链配对的轻链包含一个V（VL）和一个J（JL）基因。这种重组是完全随机的，重组后的DNA 将进行转录、翻译进而合成为抗体蛋白，从而增加了人体所产生抗体的多样性。
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因此，针对全人抗体小鼠平台，在不破坏小鼠免疫反应及抗体重排机制的条件下，导入小鼠基因组中的人源抗体基因片段的规模将直接决定了小鼠体内抗体生成的多样性。可导入相关基因片段的长度越长，针对特定抗原的潜在候选抗体的多样性越高，进而提高了后期候选抗体药物的可筛选的范围。
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6 年，全球第一款抗体类药物莫罗单抗获得美国FDA 批准上市。由于莫罗单抗是鼠源抗体，其免疫原性强，进入人体后可诱发人抗鼠抗体（HAMA）反应，安全性和有效性都受到很大的限制。因而，单克隆抗体的研发很快进入了人源化改造的进程。
随后，抗体类药物研发依次历经了人鼠嵌合、人源化的阶段。嵌合抗体将小鼠含抗原识别区域（CDR）的可变区移植到人源抗体中，形成嵌合抗体，既保留了抗原结合能力，又降低了鼠源成分至30%左右，大大减少了鼠源单抗药物的免疫原性，获得了更长的半衰期，降低了过敏反应。嵌合体抗体而后发展为人源化单抗，人源化抗体仅保留了鼠源抗体的CDR，鼠源成分降至10%左右，进一步降低了免疫原性。但人源化单抗技术最大的缺点在于缺乏通用的方法，每个抗体分子的人源化，都需要个例分析、分子建模、经历大量的工程改造和试错过程。即使这样，由于鼠源序列的存在，人源化单抗还是无法完全避免免疫排斥或致敏风险。
此后，全人源抗体技术逐渐兴起。相较于其他类型的单抗药物，全人源单抗的可变区与恒定区均为人源片段，其免疫原性以及毒副作用更低，安全性更高。全人源单抗主要有两条技术途径，分别为噬菌体展示技术和全人抗体小鼠平台。通过噬菌体展示技术开发的代表抗体药物有艾伯维的靶向TNFα 的阿达木单抗，该药于2002 年FDA 获批上市。通过人源抗体小鼠平台技术开发的代表抗体药物有安进的靶向EGFR 的帕尼单抗，该药于2006 年FDA 获批上市。
抗体药物研发行业上游为实验设备、耗材供应商，各类合成、测序、检测技术服务提供商以及临床前、临床CRO 等，抗体药物产品通过医院销售给患者，其下游主要为个人。
抗体药物按照结构以及识别位点可分为单抗、双抗、重链抗体、纳米抗体、抗体偶联药物、双抗偶联药物等。
2022 年，全球抗体市场规模为2,302 亿美元，从2018 年到2022 年的复合年增长率为11.8%。按收入计算，单克隆抗体是全球抗体市场的最大类别，占市场的90%以上。尽管双抗、ADC 和其它抗体类型仍处于市场的初始阶段，但预计随着抗体技术的发展，其市场将迅速增长。
来源：弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
2022 年，中国治疗性抗体市场规模为759 亿元人民币，从2018 年到2022 年的复合年增长率为47.7%，增速显著高于全球抗体市场规模。随着更多的抗体药物被纳入医保，生物类似药的供应增加以及创新抗体的推出，中国抗体市场总规模预计将在2026 和2030 年分别增长至2,283 亿元人民币和4,793 亿元人民币。2022-2026 年的复合年增长率为31.7%，2026-2030 年的复合年增长率为20.4%。
来源：弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
从2018 年到2022 年，FDA 共批准了40 个创新抗体药物，其中17 个是全人源抗体，占批准抗体总量的42.5%。由于全人源抗体诱发免疫反应的风险较低，预计全人源是未来抗体药物的发展趋势。
来源：FDA、弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
全人源抗体的主要制备技术是转基因小鼠技术和噬菌体展示技术。2018 至2022 年间，在FDA批准的17 个全人源创新抗体中，有7 款药物是通过转基因小鼠技术制备的，占全人源抗体的41.2%。
来源：FDA、弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
2015 年后，随着药品审评审批政策和一系列配套优惠政策的出台，国家药品监督管理局药品审评中心加快了对新药注册上市申请（NDA）的审评进程。自2018 年以来，单抗药物的审批速度明显加快。从2018 年到2022 年，NMPA 已经批准了53 个创新抗体药物，其中25 个是全人源抗体药物，占创新抗体批准总数的47.2%。
来源：CDE、弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
2018 至2022 年间，在NMPA 获批的25 个全人源抗体药物中，有16 款药物是通过转基因小鼠技术制备的，占到全人源抗体的64.0%。
来源：CDE、弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
抗体药物研发行业的壁垒为，
（1）技术壁垒。自主研发能力是现代制药企业最重要的竞争力之一。药物研发对企业技术要求非常高，而且需要长时间的经验积累。相比于化学药和传统中药，抗体药物的研发更为复杂，其中涉及到生物化学、分子生物学、晶体物理学、统计学和临床医学等多个学科，属于知识密集型产业。抗体药物的研发需要整合来自多个学科的专业知识技能，以完成产品的研发及注册申报。
（2）资金壁垒。抗体药物企业的资本投入要求很高。一个成功的抗体药物通常需要数亿美元研发成本，大规模的抗体药物制造设施也需要数亿美元或更多的成本来建造。企业需要投入大量的资金完成临床前研究，开展临床试验，建设符合GMP 的抗体药物生产设施、聘用各类专业技术人员和生产员工。这些研发及生产流程需要大量的资金。
（3）政策壁垒。药品直接关系到人民的生命健康，国家在药品研发、生产、经营、使用等方面均制定了严格的法律、法规及行业标准，通过事前、事中严格监管以确保公众用药安全。例如，新办药品生产企业必须取得《药品生产许可证》、通过GMP 认证；新药或仿制药研发上市需取得药品生产文号等。此外，近年来国家通过推行新版GMP 认证、药品一致性评价、药品审评审批体制改革等措施，对医药企业规范发展提出了更高的要求。
（4）规模壁垒。抗体除了制备难度高之外，如何实现规模化生产也是抗体研发的难点之一。抗体药物规模化生产主要包括蛋白表达和分离提纯两个步骤，通过规模化生产，企业能够在提高整体产能的同时降低生产成本。这对医药企业的技术人才储备、硬件设施等都有较高的要求。
百奥赛图主要从事基于小鼠模型的药物发现及临床前CRO 服务以及抗体药物研发业务，按照领域可将可比公司分为CRO 企业（药康生物、南模生物、昭衍新药、药明生物）以及药物研发企业（再生元制药、君实生物、荣昌生物）。
① 药康生物
药康生物成立于2017 年，股票代码688046.SH，药康生物是专注实验动物模型的研发创制、生产销售及相关技术服务的高新技术企业。秉承“用创新模型实现无限可能”理念，公司基于基因编辑、干细胞、表型分析、药效分析和无菌动物等技术平台，开发和生产拥有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能发现、疾病机理解析、药物靶点筛选、药效分析验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。2022 年度，药康生物营业收入约5.17 亿元，归属于上市公司股东的净利润约1.65 亿元。
② 南模生物
南模生物成立于2000 年，股票代码688265.SH，主要从事基因修饰动物模型的研发、生产、销售及相关技术服务。截至2022 年12 月31 日，南模生物累计研发构建了丰富的动物模型，在基因功能研究及肿瘤、神经退行性疾病、精神疾病、代谢性疾病、炎症、罕见病等药物研发领域，积累了深厚的基因修饰动物模型开发经验。2022 年度，南模生物营业收入约3.03 亿元，归属于上市公司股东的净利润约-0.05 亿元。
③ 昭衍新药
昭衍新药成立于1995 年，股票代码：603127.SH、06127.HK，昭衍新药为中国最早从事药物非临床评价的民营CRO 企业。昭衍新药建立了独具特色的药物非临床研究服务、临床试验及相关服务、优质实验模型的繁殖和销售以及基因编辑实验模型定制服务的黄金产业链，可为客户提供一站式的优质服务。药物非临床研究服务为公司的核心业务，主要内容包括药物非临床安全性评价服务、药效学研究服务、药代动力学研究服务和药物筛选。公司实验动物模型包括啮齿类模型以及大动物模型。2022 年度，昭衍新药营业收入约22.68 亿元，归属于上市公司股东的净利润约10.74 亿元。
④ 药明生物
药明生物成立于2014 年，股票代码：02269.HK，是一家全球领先的合同研究、开发和生产公司。公司通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，提供全方位的端到端服务，帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程，加速全球生物药研发进程，降低研发成本，造福病患。药明生物自主开发贯穿生物
药开发全生命周期的多个技术平台，包括WuXiBody®双特异性抗体平台、SDArBodY®多特异性抗体平台、WuXia®细胞株构建平台及WuXiUP™连续生产工艺平台，以及多种疫苗及ADC 新技术路线。2022 年度，药明生物营业收入约152.69 亿元，归属于母公司股东的净利润约44.20 亿元。
⑤ Regeneron Pharmaceuticals（再生元制药）
再生元制药为一家领先的生物技术公司，成立于8 年，股票代码：REGN.O，再生元是一家全面集成的发现、开发、生产、商业化生物制药企业，涉及的治疗领域包括眼科、癌症、自身免疫、心血管、代谢、疼痛、感染以及罕见病领域。通过其全人抗体小鼠平台Veloclmmune，再生元制药开发了Garetosmab、Dupilumab、Sarilumab 等多个全人源抗体药物。2022 年度，Regeneron Pharmaceuticals 营业收入约121.73 亿美元，归属于母公司股东的净利润约43.38 亿美元。
⑥ 君实生物
君实生物成立于2012 年，股票代码：688.SH、01877.HK，是一家创新驱动型生物制药公司，具备完整的从创新药物的发现和开发、在全球范围内的临床研究、大规模生产到商业化的全产业链能力。君实生物旨在通过源头创新来开发first-in-class（同类首创）或best-in-class（同类最优）的药物，拥有特瑞普利单抗、氢溴酸氘瑞米德韦片、阿达木单抗、埃特司韦单抗等商业化产品以及近30 种临床阶段管线药物。2022 年度，君实生物营业收入约14.53 亿元，归属于上市公司股东的净利润约-23.88 亿元。
⑦ 荣昌生物
荣昌生物成立于2008 年，股票代码：688331.SH、09995.HK，是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，自成立以来一直专注于ADC、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物领域。公司致力于发现、开发与商业化创新、有特色的first-in-class 与best-in-class 生物药，以创造药物临床价值为导向，为自身免疫疾病、肿瘤疾病、眼科疾病等重大疾病领域提供安全、有效、可及的临床解决方案，以满足大量尚未被满足的临床需求。荣昌生物拥有泰它西普、维迪西妥单抗等自主研发并实现商业化的产品以及10 余种临床阶段管线药物，2022 年度，荣昌生物营业收入约7.72 亿元，归属于上市公司股东的净利润约-9.99 亿元。
百奥赛图自主研发的RenMab 小鼠在人源化抗体基因替换长度和完整性方面显著优于同类已有模型。采用独有的SUPCE 技术将小鼠内源性抗体基因重链及κ 轻链可变区基因原位替换为人源抗体基因，保留完整鼠源的恒定区以及重要调控元件，同时敲除鼠源λ链基因。与正常小鼠相比，RenMab 小鼠的免疫系统发育无异常。全区段的原位替换对小鼠损害最小，能够最大程度地保证抗体基因的多样性。因此，RenMab 小鼠在抗体药物开发过程中有更高的潜力，可以得到更多的强特异性、高亲和性、丰富多样性的抗体药物。
来源：弗若斯特沙利文和高禾投资研究中心
